在前面的几篇推文中我们重点解读了人工心脏瓣膜的体外耐久性评估及测试方法。从这些解读中可以看出，瓣叶/瓣阀在整个寿命周期内能够维持正常的开启和关闭运动是衡量人工心脏瓣膜耐久性的重要指标。然而，在人工心脏瓣膜植入人体后预期持续数亿次的循环中，瓣膜结构组件（通常是指整个瓣架或者组成瓣架的各个部分或单元，即用于固定瓣叶/瓣阀，使整个瓣膜固位与原生瓣环处的结构。）不失效是瓣叶/瓣阀维持正常开启和关闭运动的基础条件，因此瓣膜结构组件的疲劳性能评估是评价瓣膜耐久性的前提。
在老版的ISO 5840系列标准中
瓣膜结构组件的疲劳评估内容放在第三部分的附录P中（ISO 5840-3:2013 附录P），新版ISO 5840系列标准中，该内容被移至第一部分的附录K中（ISO 5840-1:2021 附录K），且对原内容进行了一定程度的精简，评估逻辑更加清晰。我们知道ISO5840的第一部分是通用要求，第二部分是针对外科瓣膜的要求，第三部分是针对经导管瓣膜的要求，因此该内容从第三部分移至第一部分也说明了对于外科瓣膜，结构组件的疲劳评估也是必不可少的。
下面我们来看新版标准中对瓣膜结构组件（以下简称瓣架）的疲劳评估的要求。总体的评估逻辑框架见下图。
首先
制造商需要根据瓣膜的预期用途识别和合理说明瓣架在体内可能承受的载荷条件，即确定体内边界条件。这通常取决于瓣膜的植入部位和结构设计，同时还需要考虑预期植入部位可能存在的解剖变异和病理变化。以常见的经导管主动脉生物瓣为例，瓣架在体内承受的载荷主要来自瓣膜两侧的压差对瓣架造成的轴向拉伸和压缩以及脉动血液对瓣架造成的径向扩张和压缩。瓣架受到的轴向拉伸和压缩载荷大小可通过预期植入部位瓣膜两侧的最大最小压差和瓣架的受力横截面积计算出来。瓣架受到的径向拉伸和压缩载荷可通过模拟主动脉瓣环两侧的压力波动范围来实现。
然后
通过上述步骤识别出的边界条件，可建立瓣架的有限元分析模型。在进行瓣架有限元分析时，除了考虑上述主要的载荷条件，还应考虑其他结构组件对瓣架的受力影响、制造过程可能产生的残余应力、植入人体前可能受到的装载/压握载荷等。当无法模拟所有载荷的复合模式时，应分析最劣情况。对于常规金属瓣架，其有限元分析类似血管支架，血管支架的有限元分析已经比较成熟，在此不再赘述。
接下来
基于应力/应变分析结果，可建立瓣架的疲劳测试方案，进行瓣架的疲劳论证测试。瓣架的疲劳论证测试通常采用定性的评估方法来完成。仍以常见的经导管主动脉生物瓣为例，评估瓣架的轴向疲劳性能可通过对瓣架施加超过3.8亿次循环的轴向载荷，观察瓣架发是否发生明显失效，得出瓣架的轴向疲劳性能。评估瓣架的径向疲劳性能可通过对瓣架施加超过3.8亿次循环的径向载荷，观察瓣架发是否发生明显失效，得出瓣架的径向疲劳性能。对于“明显失效”，应建立清晰的定义，比如变形量，微裂纹，断裂等明确的描述。疲劳论证测试中施加的动态载荷条件应以应力/应变分析结果及预期使用部位的生理条件为依据，测试频率应以能够复现生理频率下瓣架的应力/应变量为准则，测试样品数量应根据目标可靠性和置信度来确定。
上述步骤完成后，瓣架的疲劳评估结果已经基本可以支撑注册审评层面的研究要求了。但是鉴于瓣膜产品的高风险属性，企业还可以选择继续进行上图中的步骤4和步骤5对疲劳论证测试进行进一步的补充。
确定材料疲劳强度通常采用疲劳至断裂的方法。材料疲劳强度测试可在典型试样、实际组件或组件的一部分（例如，经导管瓣膜瓣架的网格）中进行。根据第一步识别出的体内载荷模式（应力还是应变循环？及其循环频率），通过一系列不同应力/应变参数的疲劳至断裂测试，可得出如下图所示的实测S-N曲线。“预期S-N曲线”是基于体内边界条件和应力/应变分析建立的设计期望值。
预期S-N曲线应基于应力／应变分析的上限估算值绘制，实测S-N曲线应基于材料疲劳强度下限估算值绘制。实测S-N曲线高出预期S-N曲线的部分即疲劳安全余量，通过该余量的大小可以计算或表征疲劳安全系数。如果样本量足够，还可采用概率性方法表征瓣架的疲劳性能，如上图所示的三种载荷水平下的寿命分布以及N3和N4两种寿命水平下疲劳载荷分布曲线图。
从上面的曲线图可以预测到，步骤4和步骤5的执行，在实际应用中可能会因为耗时或样品量的问题而不具有可操作性。比如低载荷水平下疲劳至断裂所需的时间会过长，要达到目标可靠性和置信度所需的样品量过大等。因此，企业需要综合考虑多重因素来确定瓣架的疲劳评估终点。
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